Cinque anni fa Carl Johnson fuggì dalle pressioni della vita a Los Santos, San Andreas... Una città che si sta distruggendo con conflitti di bande, droghe e corruzione. Dove le star del cinema e i milionari fanno quello che possono per sfuggire agli spacciatori e ai membri delle gang.
Ora, sono i primi anni 90. Carl deve tornare a casa. Sua madre è stata uccisa, la sua famiglia è caduta in disgrazia e tutti i suoi amici d'infanzia stanno andando verso il disastro.
Al suo ritorno nel quartiere, una coppia di poliziotti corrotti lo incastrano per omicidio. CJ è costretto a compiere un viaggio che lo porterà attraverso tutto lo stato di San Andreas, per salvare la sua famiglia e prendere il controllo delle strade.